吳松教授團(tuán)隊(duì)在膀胱癌分子驅(qū)動(dòng)機(jī)制與血管生成調(diào)控方面取得進(jìn)展，于2月12日在線發(fā)表《Whole-genome sequencing identifies ADGRG6 enhancer mutations and FRS2 duplications as angiogenesis-related drivers in bladder cancer》在Nature子刊（Nature Communications, 2019, 10:720, 影響因子12.35  ）。

圖1. 膀胱腫瘤中的新生血管

膀胱癌發(fā)病率位列男性全身惡性腫瘤發(fā)病率第7位，為泌尿生殖系統(tǒng)常見惡性腫瘤，其發(fā)病率隨著年齡的增長(zhǎng)而增加，且發(fā)病趨于年輕化。膀胱癌的生物學(xué)行為突出表現(xiàn)為易復(fù)發(fā)與多發(fā)，轉(zhuǎn)移是其致死的主要原因。膀胱癌作為高度血管化的腫瘤（展示如圖1），其復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移與腫瘤血管新生有著密切的聯(lián)系，但血管生成與調(diào)控的遺傳基礎(chǔ)仍不明確。

本研究通過組學(xué)結(jié)合臨床隨訪分析，解析了膀胱癌突變特征譜，鑒定到一系列因基因編碼區(qū)與非編碼調(diào)控區(qū)突變以及基因組結(jié)構(gòu)變異而改變的高頻突變基因，其中包括膀胱癌重要功能基因TP53與新的驅(qū)動(dòng)因子ADGRG6與FRS2。病理與生存分析表明ADGRG6增強(qiáng)子突變與FRS2拷貝數(shù)擴(kuò)增導(dǎo)致其編碼蛋白高在腫瘤組織中表達(dá)，且關(guān)聯(lián)高密度微血管與不良預(yù)后。ADGRG6是一種新型粘附G蛋白偶聯(lián)受體，高表達(dá)于內(nèi)皮細(xì)胞中，在血管生成中發(fā)揮重要作用。FRS2（成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體底物2）是一種銜接蛋白，能與細(xì)胞生長(zhǎng)調(diào)控相關(guān)的多種受體結(jié)合，介導(dǎo)下游信號(hào)通路的激活過程，從而發(fā)揮重要生物學(xué)功能。此外，通路分析揭示大量高頻突變基因在膀胱癌血管生成與調(diào)控相關(guān)通路中富集（圖2）。該研究解析了膀胱癌的多維度突變特征譜，突出了非編碼區(qū)突變與基因組結(jié)構(gòu)變異在膀胱癌中的重要作用，揭示了膀胱癌高豐度血管生成與調(diào)控的遺傳基礎(chǔ)，提示ADGRG6和FRS2可作為膀胱癌抗血管生成治療的新靶點(diǎn)。

圖2. 高頻突變基因在膀胱癌血管生成與調(diào)控相關(guān)通路中富集

深圳大學(xué)泌尿外科研究所為第一作者單位，精準(zhǔn)研究院副研究員歐銅博士、中國(guó)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院和朝陽(yáng)醫(yī)院邢念增教授為共同第一作者。本研究依托深圳大學(xué)泌尿外科研究所、羅湖醫(yī)院集團(tuán)眾循精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究院、與深圳市基因檢測(cè)臨床應(yīng)用公共服務(wù)平臺(tái)，得到國(guó)家、省市相關(guān)基金計(jì)劃的資助。